Терапия-дефецит ингибитора протеаз альфа-1-антитрипсина фактор риска в развитии и обострении различных клинических форм хронического панкреатита

РЕЗЮМЕ

У больных хроническим рецидивирующим панкреатитом и хроническимфиброзирующим панкреатитом выявлен дефицит ингибитора протеаз- альфа1-антитрипсина. Автор указывает на первичныйхарактер дефицита и дает ему обоснование.

SUMMARY

DEFICIT OF PROTEASE INHIBITOR (ALFA1-ANTITRIPSIN)IS A RISK FACTOR OF THE APPEARANCE AND RELAPSE OF CHRONIC PANCREATITIS.

Gzukova E.N.

The deficit of protease inhibitor (alfa1-antitripsin)was revealed in parients with chronic relapsing chronic fibrosispancreatitis. The author considers that this deficit is primary.

В механизмах воспаления ни в одном органе протеолитическая агрессияне играет такой роли как в поджелудочной железе с ее насыщенностьюпротеазами. По существующему мнению именно с их активации начинаетсявоспалительный процесс в железе при развитии острого и хроническогопанкреатита. Отсюда важность оценки состояния ингибиторов протеаз,блокирующих протеолиз в начале активации и сдерживающих его впроцессе воспаления.

Начальная фаза обострения хронического панкреатита заключаетсяв активации трипсина из трипсиногена с последующим участием ввоспалении, выделяющихся из нейтрофилов лизосомальных ферментови высвобождающихся из поврежденных ацинарных структур протеаз[2, 4]. В очаге воспаления основную тормозящую функцию противпротеолитических ферментов выполняет генетически детерминированныйингибитор - альфа1-антитрипсин. Наследственное отсутствиеэтого ингибитора или его наследственный дефицит, обусловленныймедленным высвобождением из печени, определяет беспрепятственнуюагрессию протеаз в очаге воспаления [5]. Тот факт, что при обострениихронического панкреатита воспаление протекает с высоким уровнемв крови панкреатических, а при некоторых формах и лизосомальныхферментов [1], свидетельствует о преодолении агрессивными протеазамиантипротеолитической защиты.



Цель исследования. Выяснить механизм преодоления эндогенных ингибиторовпротеаз протеолитическими ферментами при двух разных формах хроническогопанкреатита.

Метод исследования. Определение альфа1-антитрипсинав сыворотке крови по методу Рейдермана.

Результаты и обсуждение
Под нашим наблюдением находилось 82 больных с обострением хроническогопанкреатита. Из них, по классификации А.А. Шелагурова, 37 былис хроническим рецидивирующим панкреатитом и 45 с хроническим фиброзирующимпанкреатитом.

При хроническом рецидивирующем панкреатите протеолитическая активностьтрипсина равнялась 7,95+/-0,4 ед, значительно превышая уровеньздоровых лиц 3,13+/-0,55 (р<0,001). Содержание в крови лизосомальныхферментов, по их маркеру - кислой фосфатазе, у всех 37 больныхбыло повышено от 0,156 до 0,280 мкмоль/мл час, при норме от 0,025до 0,12. При этом показатели альфа1-антитрипсина, схарактерными для здоровых лиц колебаниями от 0,75 до 1,5 мг/мл,у 47% больных были существенно снижены (0,2 у 10%, 0,4 у 24%,0,6 у 13%), а у остальных 53% были на нижних значениях нормы (0,8у 24%, 1,0 у 23%, 1,2 у 6%). У больных хроническим фиброзирующимпанкреатитом повышение уровня трипсина в крови было менее выраженным,чем в предыдущей группе и равнялось 5,72+/-0,3 ед, а кислая фосфатаза(маркер лизосомальных ферментов) у всех больных была в пределахнормы от 0,010 до 0,128 мкмоль/мл час. Показатели альфа1-антитрипсинабыли такими же низкими, как и в предыдущей группе. Так, уровеньего в крови у 51% больных был ниже нормы (0,4-0,6 мг/мл), а у49% на нижних ее границах (0,8-1,2).



Исследования показали, что для больных хроническим панкреатитом,независимо от их клинической формы, характерной особенностью являетсяснижение содержания в крови альфа1-антитрипсина.

Для выявления причин дефицита альфа1-антитрипсинабыл проведен многофакторный анализ.

Наличие в двух разных, по степени обострения, формах хроническогопанкреатита одинаковых показателей депрессии ингибитора протеаз,исключает влияние обострения заболевания на содержание альфа1-антитрипсина.

Имеющееся в литературе указание на разрушительное действие биооксидантовна альфа1-антитрипсин [3], чем можно было бы объяснитьснижение его уровня у больных хроническим панкреатитом, нашимиисследованиями не подтвердилось. Этому противоречило одинаковоев обеих группах больных содержание в крови альфа1-антитрипсинапри разной активности у них процессов перекисного окисления липидов- высокой у лиц с хроническим рецидивирующим панкреатитом (пошиффовым основаниям = 27,5б+/-10,73 ед флюоресценции на 1 мг липидов,по диеновым конъюгатам = 0,541+/-0,15 мл экв. на 1 мг липидов)и низкой при хроническом фиброзирующем панкреатите (шиффовые основания= 14,89+/-8,8 и диеновые конъюгаты = 0,489+/-0,21). Отсутствиезависимости подтверждено и корреляционным анализом, при которомв обеих клинических группах между конечным (шиффовые основания)и промежуточными продуктами окисления липидов (диеновые конъюгаты)с одной стороны и содержанием альфа1-антитрипсина сдругой не отмечено никакой связи. Так, для хронического рецидивирующегопанкреатита r = - 0,1 и r = - 0,05, а для хронического фиброзирующегопанкреатита r = -0,27 и r = - 0,05. Из проведенных данных следует,что свободные радикалы на снижение у больных хроническим панкреатитомальфа1-антитрипсина существенного влияния не оказывают.

Дефицит альфа1-антитрипсина не связан и с активностьюнаиболее агрессивных протеаз - лизосомальных ферментов, посколькупоказатели его одинаковы и при высоких уровнях их маркера - кислойфосфатазы у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом, ипри нормальных ее величинах у больных хроническим фиброзирующимпанкреатитом.

После начальной активации трипсина и преодоления им ингибиторапротеаз, на последующих этапах повышение этого панкреатическогофермента в крови обусловлено его высвобождением из ацинарных клетокв зоне воспаления поджелудочной железы. При этом влияние альфа1-антитрипсинана трипсин не прекращается, но зависит от уровня его дефицита.На это указывает существующая обратная корреляционная связь междуними как у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом, таки хроническим фиброзирующим панкреатитом (r = - 0,42 и r = - 0,5).

Выводы

Стойкое снижение в крови уровня альфа1-антитрипсинау больных хроническим панкреатитом не зависит от воспалительногопроцесса в поджелудочной железе, а поэтому должно рассматриватьсякак имеющее первичный (наследственный) характер.

Причина преодоления активированными протеолитическими панкреатическимиферментами альфа1-антитрипсина заключается в его ослаблении.

Дефицит ингибитора протеаз является фактором риска, как в развитии,так и обострении обеих форм хронического панкреатита.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жукова Е.Н. Лизосомальные ферменты в механизмах обостренияхронического панкреатита.// Российский гастроэнтерологическийжурн. - 1997. - №1. - С. 17-19.
2. Жукова Е.Н. Дифференцированное участие активных медиатороввоспаления нейтрофилов в патогенезе хронического панкреатита.//Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1997. - №4-5, - С.176.
3. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление.// М - 1991. - С.- 23.
4. Figarella С., Amouric М., Guy-Crotte О. Enzyme activation andliberation: intracellular/ extracellular event.// In: Berjer H.G.,Buchler M., eds. Acute pancreatitis: research and clinical management.- Berlin, Germany: Springer-Verlag. - 1987.- P. 53-60.
5. Mezier D.// Биохимия: пер. С англ. - М. - 1980. - Т.2. - С.113-114.


Похожее