Расстройства митохондриального окислительного фосфорилирования

Клеточное дыхание (окислительное фосфорилирование) происходит в митохондриях,

Видео: Дыхательная цепь

где серия ферментов катализирует перенос электронов на молекулярный кислород и синтез сохраняющих энергию молекул АТФ. Митохондриальный или ядерный генетические дефекты, связанные с ферментами, участвующими в этом процессе, ухудшают клеточное дыхание, снижая соотношение АТФ:АДФ. Ткани с высокой потребностью в энергии являются особенно уязвимыми. Наиболее распространенные клинические проявления: судороги, гипотония, офтальмоплегия, инсультоподобные эпизоды, мышечная слабость и кардиомиопатии.

Биохимически выражен глубокий молочно-кислый ацидоз, потому что соотношение НАД`Н: НАД увеличивается, сдвигая равновесие реакции лактат дегидрогеназы по направлению к лактату. Увеличение соотношения лактат: пируват отличает дефекты окислительного фосфорилирования от других генетических причин молочного ацидоза, таких как дефицит пируват-карбоксилазы или пируват дегидрогеназы, при котором соотношение лактат: пируват остается нормальным. Описано большое число дефектов окислительного фосфорилирования- здесь приведены только наиболее распространенные, а также их отличительные особенности.

Митохондриальные мутации и варианты также вовлечены в ряд возрастных заболеваний (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, глухота, рак).

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). Характеризуется острой или подострой двусторонней центральной потерей зрения, вызванной дегенерацией сетчатки. Обычно возникает у 20-30-летних пациентов. Соотношение мужчин и женщин составляет 4:1. Многие мутации были установлены, но 3 наиболее распространенные составляют 90% случаев у европейских пациентов. Определение семейного анамнеза LHON обычно выявляет картину материнского наследования типичных митохондриальных нарушений.

Митохондриальная энцефаломиопатия, молочнокислый ацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS). Мутации в tRNAleu гене митохондриальной тРНК вызывают прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся повторными эпизодами химических инсультов, миопатией и молочнокислым ацидозом. Во многих случаях клетки содержат как дикий, так и мутантный типы митохондриальной ДНК (гетероплазмия)- таким образом, экспрессия варьируется.

Миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (MERRF). Это прогрессирующее заболевание характеризуется неконтролируемым сокращением мышц (миоклонические приступы), деменцией, атаксией и миопатией, при которой появляются разорванные красные волокна (показывающие митохондриальную пролиферацию) с характерным окрашиванием при биопсии. Мутации в гене митохондриальной тРН№. Гетероплазмия распространена- таким образом, экспрессия варьируется.

Видео: Окислительное фосфорилирование

Синдром Кернса (СРЕО). Эти расстройства характеризуются офтальмоплегией, птозом, атипичным пигментным ретинитом, миопатией с разорванными красными волокнами, атаксией, глухотой и кардиомиопатией, как правило, возникающими в возрасте до 20 лет. Большинство мутаций включают смежные делеции/дупликации части митохондриальной тРНК и других белок-кодирующих генов.

Нейрогенная атрофия мышц и пигментный ретинит (NARP) и болезнь Ли. Пигментная ретинопатия при нервно-мышечной дегенерации и болезни Ли (подострая некротизирующая энцефалопатия, характеризующаяся атаксией и дегенерацией базальных ганглиев) является генетически гетерогенным синдромом. Мутации могут быть обнаружены в гене Atp6 митохондриального генома.