Эпителиальный контроль бактерий в кишечнике: мамр и prr

Воспалительный ответ служит защитой от потенциальной угрозы повреждения тканей. Воспаление — это запрограммированный, хорошо организованный ответ организма хозяина, целью которого является мобилизация лейкоцитов для защиты от потенциальных патогенов и участия в первоначальном ответе при повреждении тканей.

Воспалительный процесс начинается, когда эндогенные или экзогенные сигналы о потенциальной опасности индуцируют локальное высвобождение растворимых воспалительных медиаторов или хемо-таксических факторов, которые повышают проницаемость сосудов и привлекают воспалительные клетки (сначала нейтрофилы, а позднее моноциты и лимфоциты). При гистологическом исследовании можно выявить отек и лейкоцитарную инфильтрацию в воспалительной ткани.

Далее подробно описаны механизмы, с помощью которых кишечник отвечает на действие микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Сначала изложено, каким образом кишечный эпителий распознает микроорганизмы, затем детально описаны сигнальные пути, активированные этими сенсорными механизмами. И, наконец, дано описание эффекторных молекул, индуцированных этими сигналами и показана их роль в защите организма хозяина.

Эпителиальный контроль бактерий: МАМР и PRR

Энтероциты могут распознать потенциальный инфекционный агент посредством общей схемы контроля за бактериями и воспалительным ответом, присущим практически всем мультиклеточным эукариотическим организмам, включая беспозвоночных животных и растения. Множественные рецепторы, называемые паттернраспознающими рецепторами (PRR), дифференцированно распознают и связывают особые микробные лиганды — ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны (МАМР) — и передают сигналы внутрь клетки.

Само название «ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны» указывает на то, что биохимические процессы определяются и ограничиваются микроорганизмами. К МАМР относятся такие сложные макромолекулы, как ЛПС, пептидогликаны (ПГН) и липопротеины- немодифицированные полипептиды (флагеллин) и нуклеиновые кислоты (CpG-обогащенная ДНК, двухцепочечная РНК (дцРНК)). Специфические МАМР могут быть характерными для специфических классов микроорганизмов.

Например, стенки грамотрицательных клеток содержат ЛПС, стенки грамположительных клеток — ПГН, а определенные вирусные геномы кодируют дцРНК. Доказано, что комменсальная микрофлора кишечника содержит МАМР и при определенном состоянии организма хозяина нормальная микрофлора может оказывать провоспалительный эффект.

С точки зрения защиты организма хозяина МАМР имеют оптимальный состав из паттернов, являющихся ключевыми для жизнеспособности микроорганизмов, что сводит к минимуму то структурное разнообразие, которое может проявить прокариота во избежание своего обнаружения. Однако из-за эффективности МАМР в распознавании эукариот у бактерий развилась выраженная способность к модификации и «маскировке» этих структур. Подобная стратегия включает инкапсуляцию со сложными углеводами, модификации в структуре ЛПС или изменения на уровне генов (переключателя фазы генов флагеллина).

Возможно, иммунная система позвоночных так себя проявляет в процессе противостояния между бактериями, имеющими МАМР и обладающими дополнительной возможностью размножения, и модификацией PRR клеток хозяина.

Паттернраспознающие рецепторы и их лиганды

TLR1 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 TLR10 TLR11 NOD1 NOD2

Липопротеины Липопротеин, липотейхоевая кислота и др. Двухцепочечная РНК Липополисахарид Флагеллин Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неметилированная CpG-обогащенная ДНК Неизвестно Уропатогенная Escherichia coli Грамотрицательный пептидогликан Грамположительный и грамотрицательный пептидогликаны

NOD — нуклеотидсвязывающий олигомерный домен- TLR — Toll-подобные рецепторы- ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота- РНК — рибонуклеиновая кислота.

Термином «паттернраспознающий рецептор» называют эукариотический рецептор, который по-особому взаимодействует с одним или несколькими МАМР. В настоящее время из PRR у млекопитающих наиболее хорошо изучены Toll-подобные рецепторы. Геном человека содержит по крайней мере 10 установленных на сегодняшний день TLR. Для некоторых из них уже известны соответствующие МАМР. Вместе с тем некоторые TLR-лиганды, возможно, не являются МАМР, а представляют собой эндогенные медиаторы воспаления.

Это направление на сегодняшний день является очень перспективным в плане дальнейшего изучения. В структурном отношении TLR представляют собой трансмембранные рецепторы, в состав которых входят два неизменных структурных фрагмента. Внеклеточная часть содержит домен из обогащенных лейцином повторов (LRR) и служит для распознавания и связывания МАМР. Внутриклеточная часть, известная как рецепторный домен Toll/IL-1 (TIR), взаимодействует с передающими сигнал белками цитоплазмы, активируя их. Этот вопрос будет рассмотрен далее.

Понятно, что TLR не должны рутинно активироваться комменсальной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, поскольку это приводило бы к постоянно существующему воспалению в кишечнике. Эпителиальный барьер и особое расположение PRR служат для предупреждения активации TLR. Например, TLR5 расположены вдоль базолатеральной мембраны клеток, защищены от содержимого просвета кишки и имеют устойчивую позицию для обнаружения повреждений в межклеточных барьерах.

Другие TLR могут быть в составе вакуолярных мембран, что позволяет им распознавать то, что попадает в клетку в результате эндоцитоза и пиноцитоза и может представлять потенциальную угрозу для организма хозяина. Несоответствующий TLR-сигнал также может регулироваться путем контроля со стороны цитоплазматической сигнальной трансдукции.

Эпителиальные клетки могут обнаруживать растворимые интра-цитоплазматические МАМР и распознавать определенные бактерии (родов Shigella, Listeria) и кишечные вирусы, имеющие внутриклеточную стадию в составе своего жизненного цикла. Семейство нуклеотидсвязывающих олигомерных доменов (NOD) PRR выступает в роли посредника в процессе клеточного цитоплазматического распознавания МАМР, обеспечивая таким образом возможность обнаружения проникших бактерий, не распознанных поверхностными рецепторами. Подобно TLR, NOD-протеины имеют модулярную структуру. LRR-лигандсвязывающие фрагменты взаимодействуют со специфическими МАМР (муропептидным компонентом ПГН).

С-концы NOD1- и NOD2-протеина отличают домен активации и рекрутирования каспазы (CARD), представляющий собой в функциональном отношении аналог TIR-домена в TLR, который участвует в активации вторичного мессенджера для последующих сигнальных путей.

Итак, эукариотические клетки обладают специфическими механизмами, позволяющими обнаруживать следы жизни прокариот.

Гистология тонкой кишки

Источник: http://meduniver.com