Распознавание своих антигенов. Аллореакция и реакция против мутантных клеток

Вопрос о том, как происходит распознавание своих антигенов H-2К и H-2D, является центральным в проблеме ограничения по Н-2. И первые результаты, которые могут служить основой для его решения, также были получены на мутантах по H-2 (Egorov е. а., 1977- Мнацака-нян и др., 1977). В одной из мутантных по Н-2К линий (Н-2ba) был обнаружен специфический дефект иммунного ответа в РТПХ против другого мутанта (Н-2bd). Этот дефект комплементируется в результате скрещивания с целым рядом инбредных линий, но не со всеми. Важно, что другие мутанты но Н-2К плохо комплементируют дефект реактивности в Н-2ba.

Следовательно, ген Н-2К сам контролирует интенсивность про-лиферативного ответа в реакции РТПХ против мутантного антигена того же самого гена Н-2К. Дефект не проявляется при РСКЛ. Можно предложить несколько объяснений этого явления, но наиболее вероятное из них состоит в том, что продукт гена Н-2К служит рецептором клеток Т, распознающим антигены тканевой совместимости. Другими словами, мы предполагаем, что антигены Н-2К распознают сами себя.

Недавно получены новые данные, которые имеют отношение к этому вопросу. Залески и Клейн (Zaleski, Klein, 1977) исследовали первичный иммунный ответ мышей против антигена лимфоцитов Thy-1.1 путем подсчета числа клеток (бляшек антител), продуцирующих антитела, способные лизировать тимоциты мышей линии AKR (в присутствии комплемента). Результаты типирования рекомбинантов по Н-2 этим методом позволили локализовать один из генов Ir-Thy-1 в области К комплекса Н-2 и исключить его локализацию в области I. Мутант Н-2Кka (М523) показал слабую реакцию против этого антигена (472 бляшки), а исходная линия CBA/Y — сильную (9045 бляшек).



Авторы полагают, что ген Ir-Thy-1 может быть идентичен Н-2К, и ставят вопрос о том, что необходимо вернуться к гипотезе об идентичности антигенраспозпающего рецептора клетки Т с молекулой Н-2 (Benacerraf, McDevitt, 1972).

распознавание своих антигенов

Напротив, исследователи феномена ограничения по Н-2 в цитотоксической реакции иммунных лимфоцитов против вирусмодифицированных клеток пришли к выводу, что антигены Н-2 не распознают сами себя (Doherty e. a., 1976b) по следующим причинам: антигены Н-2 проявляются кодоминантно на поверхности как цитотоксических лимфоцитов Т, так и клеток памяти, инфицированных вирусом мышей- сыворотки против антигенов Н-2 могут предотвращать лизис, если ими обрабатывать клетки-мишени, но не лимфоциты- наконец, в радиационных химерах могут образовываться цитотоксические клетки Т, специфически активные против аллогенных (т. е. отличающихся от них по П-2) вирусинфицированных клеток-мишеней.



Можно ли удовлетворительно объяснить это противоречие? Пока нет определенного ответа на поставленный вопрос, хотя возможно, что противоречие это и не существует, поскольку механизм ограничения по Н-2 и реакции против мутантной специфичности Н-2, по всей вероятности, разные(Egorov е. а., 1977). Так, положительная пролиферативная реакция РТПХ была отмечена в комбинации H-2ba/H-2b-»-H-bd/H-2bd, отрицательная — в комбинации H-2ba/H-2ba-H-2ba/H-2bd, хотя в случае проявления здесь ограничения по Н-2 результат должен быть как раз обратный.

Пролиферативная РТПХ соответствует фазе распознавания антигена необлученными клетками Т, и в этом смысле она сходна с РСКЛ, в то время как феномен ограничения по 11-2 проявляют эффекторные клетки (цитотоксическая реакция иммунных лимфоцитов). В случае аллореакций соответствующие два типа клеток также распознают антигены, кодируемые разными генетическими локусами. Кроме того, механизмы цитотоксической реакции иммунных лимфоцитов против клеток, модифицированных разными антигенами (гаптенами), явно различны, поскольку модификации подвергаются антигены, контролируемые разными областями комплекса Н-2. Так, эта реакция против инфицированных вирусом клеток осуществляется цитотоксическими клетками, несущими маркер Ly-2 (Cantor, Boyse, 1975- Kisielow e. a., 1975), и, как мы видели, их реактивность ограничена антигенами Н-2К и H-2D.

Ранее уже упомянуто, что кооперация клеток-помощников, несущих маркер Ly-1, по-видимому, ограничена необходимостью их идентичности по области 1-А (Katz е. а., 1975). Гиперчувствительность замедленного типа против куриного гамма-глобулина осуществляется клетками Т с маркером Ly-1 и также ограничена областью 1-А, однако для той же реакции против динитрофлуоробензола достаточно совместимости клеток по одной из трех областей: К, D или I (Vadas е. а., 1977). По-видимому, выбор области Н-2, по которой ограничена реакция, зависит не столько от типа и функции клеток Т, сколько от природы антигена или гаптена.

Сравнение аллореакций с реакциями против мутантных антигенов Н-2К и II-2D позволяет выявить парадокс. Известно, что встречающиеся в природе аллсльные антигены (условно назовем их «большими» аллелями) локусов Н-2К или II-2D различаются между собой по большому числу аминокислотных замен. Если лимфоциты и стимулирующие клетки несут разные большие аллели одного локуса, например Н-2Кк и Н-2К", но идентичны по другим областям Н-2, особенно области I, то РСКЛ в этом сочетании обычно слабая, а цитотоксические Т-клетки образуются с большим трудом или вовсе не образуются (Ивани, Егоров, 1975- Bach е. а., 1976). Но оказалось, что несовместимость по точковой мутации того же гена Н-2К (или H-2D) приводит к сильной РСКЛ и цитотоксической реакции иммунных лимфоцитов (Egorov, 1974- Forman, Klein, 1975- Melief e. a., 1977), так же как и модификация вирусом или гаптеном антигена Н-2К.

Не свидетельствует ли этот факт о том, что два разных клеточных механизма (или разные клеточные рецепторы) включаются в случае реакции против аллоантигена «большого» аллеля Н-2, с одной стороны, и против мутанта по Н-2 либо вирусмодифицированного «своего» антигена Н-2 — с другой? Несомненно, решение этих проблем стоит на повестке дня иммунологии.

Источник: http://meduniver.com
Похожее