Синдром ретта причины и симптомы, эпидемиология и лечение синдрома ретта

Видео: Миленина Арина. Синдром Денди Уокера

Синдром Ретта является генетически детерминированным расстройством всестороннего развития, в ходе которого подтверждается наличие психолого-физического дефицита, в большинстве случаев, ведущее к глубокой инвалидности, а также существенному нарушению связи с окружающей средой.

Характерным симптомом синдрома Ретта является регрессия развития, которая происходит через 6-18 месяцев жизни ребенка при нормальной беременности, родах и послеродовом периоде.

Наблюдается постепенная потеря ловкости рук и способности говорить, стереотипные, бессмысленные движения рук (хлопанье в ладоши, одинарное и двойное касание), мышечное дрожание, атаксия движений и замедление роста.

Причиной синдрома Ретта является мутация genuMECP2, которая возникает в основном у девочек. Продолжаются исследования над устранением симптомов болезни путем восстановления активности гена. В настоящее время единственным шансом для самостоятельного функционирования является интенсивная реабилитация, которая приносит результат только у небольшого процента пациентов.

История синдрома Ретта

Синдром впервые был описан австрийским педиатром Андреасом Ретта (1924-1997) весной 1965 года. В приемной своего кабинета он увидел двух матерей с детьми, которые (несмотря на то, что они не были родственниками) вели себя одинаково: сидя на коленях у матерей характерным образом выкручивали руки. Доктор Ретт нашел еще шесть случаев заболевания и описал их предварительно в статье в "Wiener medizinische Wochenschrift".

В 1977 году Ретт описал еще 22 девочек, у которых выделил характерные черты:
- стереотипные движения рук;
- атаксия;
- гипераммониемия;
- общее притупление аффекта;
- атрофия нижних конечностей;
- симптомы, характерные для детского аутизма.

Первые диагностические критерии синдрома Ретта были разработаны в 1984 году при участии самого Андреаса Ретта. До конца своей жизни Андреас Ретт имел возможность консультировать 1000 девочек с этим заболеванием развития. В настоящее время описано несколько тысяч случаев по всему миру, а научно-исследовательские работы над синдромом Ретта ведутся в рамках различных субдисциплин исследований.

Эпидемиология синдрома Ретта

Синдром Ретта появляется у девочек с частотой от 1:10000 до 1:23000 новорожденных. Более высокий уровень заболеваемости подтвержден генетическими исследованиями группы девочек с Ретта-подобными нарушениями.

Этиология синдрома Ретта

Первая мутация гена, связанная с синдромом Ретта, была обнаружена в 1999 году. Это был ген MECP2, расположенный на Х-хромосоме в месте Xq28. Мутация чаще всего (около 99 %) происходит с самого начала. Семейное возникновение синдрома Ретта крайне редко и связано в основном с возникновением селективной инактивации Х-хромосомы, как мутантного гена MECP2.

Точечные мутации гена MECP2, обнаруженные у 80 % девушек, проявляются соображениями классической группы и около 40 % в виде необычных. Около 8 % случаев в классическом виде и около 3 % в необычном обнаружено большое удаление части гена (частичное или полное).

Предполагается также возможность появления необычных или мутация других генов (например, в форме атипичных CDKL5), кодирующих белки, участвующих в этом же маршруте на молекулярном уровне MEPC2. Само выявление мутаций не является синонимом диагноза синдрома Ретта. Окончательное установление диагноза определяется соответствием с клинической картиной.

Механизм синдрома Ретта

Белок, кодируемый как MECP2, отвечает за процесс транскрипции, то есть "переписывание" информации от ДНК к мРНК в ядре. До сих пор действует несколько генов, регулируемых MECP2, в том числе исследователи обращают особое внимание на A2BP1, GAMT и, прежде всего, BDNF.

Мутация гена A2BP1 обнаруживается до сих пор у людей с эпилепсией, аутизмом и нарушениями интеллектуальной собственности, что кажется очевидным образом связано с синдромом Ретта.

Структура белка BDNF

Аналогична ситуация в мутации гена GAMT, неправильное функционирование которого определяется наличием серьезных нарушений интеллектуального развития, расстройством развития речи и эпилепсией. Особенно перспективными для понимания патогенеза синдрома Ретта являются исследования по экспрессии гена BDNF.

Исследования на животных, проведенные под руководством Майкла Гринбергу, показали, что MeCP2 связывает BDNF и регулирует его транскрипцию. Ген BDNF расположен на Х-хромосоме 11 и отвечает за кодирование мозгового нейротрофического фактора. Фактор BDNF принадлежит к группе нейротрофических белков, регулирующих развитие нервной системы, предотвращающих апоптоз нейронов и позволяющих дифференциацию клеток-предшественников.

Особая роль гена MeCP2 заключается в периодическом "отключении" и активации гена BDNF в период раннего развития человека. Мутация MeCP2 в синдроме Ретта приводит к снижению активности BDNF, а, следовательно, к неправильному формированию нервных связей.

Синдром Ретта в классическом виде распространяется только на женщин. Для большинства мужчин мутация MECP2 является серьезным недостатком и приводит к смерти на стадии развития плода или тяжелой неонатальной энцефалопатии со смертным спуском перед 2-м годом жизни. В тех редких случаях, когда мальчики с мутациями MECP2 могут дожить до взрослого возраста, проявляется глубокая интеллектуальная инвалидность без характерного для синдрома Ретта периода относительно нормального развития.

Следует отметить, что мутация, обнаруженная в этой группе мальчиков, хотя и относится к гену MECP2, не должна быть тождественна с типичной мутацией для синдрома Ретта у девочек. Мальчики чаще всего получают диагноз «мозгового поражения». Отсутствие перинатальных факторов риска у мальчиков с тяжелой формой спастичности и глубокой интеллектуальной инвалидностью и должно побуждать к выполнению молекулярных исследований.

Симптомы синдрома Ретта

Синдром Ретта часто ошибочно распознается как аутизм, церебральный паралич или общие нарушения интеллектуального развития.Типичные симптомы:

- потеря ловкости рук и способности говорить;
- атаксия;
- низкий рост, маленькие руки и голова (вторичная микроцефалия);
- стереотипные движения рук (хлопанье в ладоши, одинарное и двойное касание), скрежет зубами;
- проблемы, связанные с социальными контактами, приступы паники, избегание зрительного контакта;
- эпилептические припадки в 81 %;
- желудочно-кишечные проблемы и дыхательные;
- боковое искривление позвоночника,
- судороги мышц.

Лечение синдрома Ретта

В настоящее время не существует проверенных методов лечения причинно-следственной связи. Благодаря интенсивной реабилитации, включающей, в частности, образование соответствующим возможностям ребенка, уход логопеда и детского психолога, от 2 % до 15 % пациенток может существовать самостоятельно. Важна правильно подобранная диета.

Возможность разработки эффективной терапии обеспечивают исследования, проведенные в университете Эдинбурга (университета Глазго). С помощью мышиной модели болезни ученые доказали, что возможно практически полностью устранить симптомы болезни, если будет восстановлена активность гена MECP2.