Лечение центрального преждевременного полового созревания детей. Задачи и лекарства

Основная цель терапии преждевременного полового созревания детей — угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и возвращение гормонального фона к уровню периода детства (достижение концентрации эстрадиола сыворотки крови менее 10 пг/мл). Важное клиническое значение при оценке адекватной терапии детей с преждевременным половым развитием имеет нормализация скорости линейного роста и созревания костей.

Ясно, что решение о любом терапевтическом вмешательстве должно основываться на постановке правильного диагноза прогрессирующего заболевания, которое может нанести ущерб здоровью ребенка. Исходы центрального преждевременного полового развития могут существенно варьировать, что ограничивает возможности прогнозирования эффективности терапии.

Важная цель терапии преждевременного полового созревания детей — обратное развитие вторичных половых признаков, устраняющее социальные последствия и преждевременное использование репродуктивного потенциала. Девочки, у которых произошло преждевременное половое развитие, испытывают постоянные трудности в общении со сверстниками. Следует помнить, что от детей в возрасте до 8 лет никто не ожидает психосоциальной зрелости.

Нужно также признать, что из-за раннего физического развития сексуальная активность и опасность совершения насилия появляются в преступно раннем возрасте. Считают, что именно этими причинами обусловлен тот факт, что у девочек с преждевременным половым развитием возникает больше эмоциональных проблем, возрастает риск антисоциального поведения и, как следствие, риск исключения из школы и ранней беременности. В свете этого родители таких девочек должны иметь представление о потенциальных проблемах, чтобы пройти соответствующее консультирование и принять профилактические меры.

Угнетение функций гипоталамуса при преждевременном половом созревании. Сначала для гипоталамической супрессии использовали прогестины- однако с их помощью редко удавалось блокировать прогрессирование преждевременного полового развития, из-за чего их применение было прекращено. Аналоги (агонисты) ГнРГ получили распространение при лечении центрального преждевременного полового созревания более 20 лет назад и с тех пор стали «золотым стандартом» лечения.

В нашей стране наиболее часто применяют лейпролид, нафарелин и госерелин. В целях улучшения приверженности терапии используют лекарственные формы для подкожного введения. Доступны также препараты для ежемесячного внутримышечного введения. Детям с преждевременным половым развитием обычно нужны более высокие дозы аналогов ГнРГ, чтобы достичь супрессии. Для контроля за результатами действия препаратов принято измерять сывороточный эстрадиол и проводить тест со стимуляцией ГнРГ.

Своевременно назначаемые аналоги ГнРГ длительного действия обеспечивают существенный регресс выраженности вторичных половых признаков и нормализацию показателей окончательного роста по сравнению с нерандомизированной контрольной группой. Трудности интерпретации результатов таких наблюлений связаны с отсутствием хорошо спланированных рандомизированных исследований и ограниченными возможностями точного прогнозирования окончательного «взрослого» роста.

В отсутствие более эффективного метода предложенный Бейли и Пинно более 50 лет назад вариант фигурировал все это время в научных работах, несмотря на его свойство переоценивать прогнозируемый окончательный рост. Более того, дети с предположительно идиопатическим преждевременным половым развитием были объединены в одну группу, причем исследователи не обозначили, у кого из пациентов выше риск существенного уменьшения роста. Это отчасти обусловлено невозможностью своевременно выявлять таких пациентов.

Разнообразие проявлений центрального преждевременного полового развития затрудняет планирование рандомизированных исследований. Зачастую для того чтобы задокументировать прогрессирование заболевания, необходимы несколько месяцев наблюдения за ребенком. Опубликованы рандомизированные исследования, посвященные изучению эффекта аналогов ГнРГ на окончательный рост девочек с преждевременным или медленно прогрессирующим половым развитием.

Все они подтвердили результаты предыдущих обсервационных и нерандомизированных исследований, показавших весьма незначительное влияние гипоталамической супрессии на нормализацию показателей окончательного роста у пациентов с манифестацией заболевания в периоде позднего детства. Более того, дети с ранним половым развитием или более поздним медленно прогрессирующим половым развитием, по-видимому, достигали адекватного «взрослого» роста и без гипоталамической супрессии. Одна из теорий, которая должна помочь объяснить нарушения роста во время лечения аналогами ГнРГ в этой группе, — теория раннего закрытия зон роста, связанного с воздействием эстрогенов до начала лечения.
Таким образом, это может быть лимитирующим фактором для пациентов, признаки заболевания у которых появляются за пределами «терапевтического окна», что ограничивает окончательный рост.

Следует как можно раньше назначать лечение девочкам, у которых отмечено опережение роста и костного возраста, потому что они, по-видимому, дадут наилучшую реакцию на терапию аналогами ГнРГ. До сих пор остается открытым вопрос о критериях определения максимального терапевтического эффекта. Adan и соавт. предложили следующие факторы риска низкого роста и соответственно показания к лечению, особенно при раннем возрасте манифестации:
• прогнозируемый «взрослый» рост ниже 155 см (сюда, однако, могут относиться и пациентки с прогнозируемым ростом более 155 см, если соотношение ЛГ/ФСГ у них характерно для центрального преждевременного полового развития);
• опережение костным возрастом биологического более чем на 2 года.

Гормональный мониторинг терапии может осуществляться с помощью теста со стимуляцией аналогом ГнРГ через 3, 6 и 12 мес после начала лечения с ежегодными повторными осмотрами по истечении этого срока.

Хотя оптимальные сроки прекращения терапии до сих пор не установлены, большинство специалистов рекомендуют отменить супрессию по достижении костного возраста 12-12,5 года. Другие факторы, которые следует учитывать, включают общую продолжительность лечения и скорость роста за предшествующие месяцы. Также необходимо проводить стандартную оценку вторичных половых признаков, массы тела и УЗИ для измерения размеров и структуры внутренних половых органов в динамике. При длительном применении аналогов ГнРГ может нарушаться минеральная плотность костей, ее тоже необходимо контролировать в динамике.

Рекомбинантный гормон роста при преждевременном половом развитии. У некоторых детей с преждевременным половым развитием происходит раннее закрытие эпифизарных зон роста, несмотря на проводимую терапию аналогами ГнРГ. В результате такие девочки становятся взрослыми женщинами маленького роста без какого-либо дальнейшего вмешательства. С 1980-х годов для лечения пациентов с недостаточностью гормона роста и другими состояниями, характеризующимися задержкой роста, стали применять рекомбинантный человеческий гормон роста.

Эффективность использования гормона роста в качестве дополнения к аналогам ГнРГ у девочек с преждевременным половым развитием оценивали в нескольких обсервационных и рандомизированных исследованиях. Выяснилось, что такая терапия улучшает прогноз окончательного роста. Раннее начало лечения пациентов с центральным преждевременным половым развитием может повысить эффективность терапии.

Долгосрочные эффекты пролонгированной терапии препаратами гормона роста, за исключением роста костей, неизвестны. Хотя назначение этих препаратов определенному контингенту пациентов приобрело большую популярность среди детских эндокринологов, проведение исследований, оценивающих эффективность терапии, затрудняется факторами, сходными с имеющимися при оценке эффекта аналогов ГнРГ на окончательный рост: приверженность терапии, дозы и невозможность мониторинга действия препаратов.

В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препаратов гормона роста девочкам, чей окончательный рост ожидается в пределах «взрослых» значений, а проведение такой терапии необходимо предварительно подробно обсуждать с родителями ребенка. Однако препараты гормона роста до сих пор не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов нашей страны для лечения девочек с низким ростом на фоне преждевременного полового развития.

Источник: http://meduniver.com